Tài liệu tham khảo:
Mối quan hệ giữa hệ thống kallikrein-kinin và tăng huyết áp là gì?
Năm 1930, protein giãn mạch, còn gọi là kallikrein, lần đầu tiên được phát hiện trong nước tiểu và tuyến tụy. Sau đó, hệ thống giải phóng kinin được phát hiện trong huyết tương và nhiều mô. Ngoài việc tham gia vào phản ứng viêm và tác dụng gây đau, hệ thống này còn là hệ thống chống tăng huyết áp nội sinh quan trọng và cũng liên quan đến sự khởi phát của bệnh tăng huyết áp.
Kallikrein bao gồm kallikrein huyết tương và kallikrein mô. Trong điều kiện bình thường, phần lớn kinin tồn tại dưới dạng tiền chất không hoạt động, cụ thể là prekallikrein huyết tương, do đó chỉ có một lượng nhỏ kinin trong huyết tương và sản phẩm hoạt động của nó là bradykinin. Kallikrein mô có mặt rộng rãi trong nhiều mô như thận, tuyến tụy, niêm mạc đường tiêu hóa và hệ thần kinh trung ương. Nó được tổng hợp trong các mô dưới dạng kallikrein ở sinh vật nhân sơ, sau đó được trypsin hoạt hóa để tạo thành kallikrein ở mô, có thể được giải phóng vào hệ tuần hoàn máu. Kallikrein mô tác động lên kininogen I huyết tương để tạo ra sản phẩm hoạt động là kallikrein tụy, có thể đi vào huyết tương và bị thủy phân bởi aminopeptidase để tạo ra bradykinin.
Kinin chủ yếu bao gồm bradykinin, kallidin và alpha-bradykinin. Chúng là những sản phẩm khác nhau của hoạt động của các kallikrein khác nhau. Bradykinin và kallidin là những chất giãn mạch mạnh nhất trong cơ thể. Tiêm bradykinin vào tĩnh mạch có thể gây giãn các tiểu động mạch toàn thân, làm giảm đáng kể sức cản mạch ngoại vi và tăng tính thấm thành mạch, do đó gây hạ huyết áp. Bradykinin cũng có tác dụng lợi natri mạnh, có thể làm tăng lưu lượng máu thận, tăng áp lực mao mạch quanh ống thận, ức chế tái hấp thu ở ống thận và tạo ra tác dụng lợi natri bằng cách kích thích thụ thể áp lực tiểu động mạch đến và điểm đặc. Mặt khác, bradykinin có thể ức chế sự tái hấp thu natri và nước ở ống thận xa và ức chế tác dụng của hormone chống bài niệu, do đó thúc đẩy bài tiết nước và natri. Tác dụng này của bradykinin có thể bị ức chế bởi kháng thể hoặc chất đối kháng của nó.
Từ đặc điểm sinh học của kinin, có thể thấy rằng nó có thể liên quan đến sự khởi phát của bệnh tăng huyết áp. Dữ liệu nghiên cứu cũng cho thấy nồng độ kallikrein trong nước tiểu của một số bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát hoặc chuột tăng huyết áp tự phát giảm đáng kể. Các nghiên cứu dịch tễ học cũng phát hiện ra rằng người da đen có mức kallikrein trong nước tiểu thấp hơn người da trắng và tỷ lệ tăng huyết áp ở người da đen cũng cao hơn người da trắng. Ở những bệnh nhân tăng huyết áp nguyên phát và tăng huyết áp thận, phản ứng hạ huyết áp của mạch máu đối với bradykinin được tăng cường đáng kể, cho thấy tình trạng thiếu bradykinin nội sinh. Người ta đã báo cáo rằng tác dụng hạ huyết áp của thuốc ức chế men chuyển angiotensin có liên quan đến việc tăng nồng độ kinin trong cơ thể. Do sử dụng đồng thời kháng thể kinin nên tác dụng hạ huyết áp của chúng bị suy yếu đáng kể. Những người khác đã báo cáo rằng ở những bệnh nhân bị tăng huyết áp nguyên phát loại renin thấp, hoạt động của hệ thống kallikrein-kinin ở thận tăng lên và lưu lượng máu tới thận tăng lên sau khi sử dụng thuốc ức chế men chuyển angiotensin. Các tác giả tin rằng tác dụng hạ huyết áp của nó chủ yếu là do sự gia tăng nồng độ kallikrein trong huyết tương. Từ những sự kiện khách quan trên, chúng ta có thể rút ra kết luận rằng, ngoại trừ chứng tăng aldosteron nguyên phát, là tình trạng tăng huyết áp do tiết quá nhiều mineralocorticoid, các chứng tăng huyết áp khác có thể liên quan đến tình trạng giảm kallikrein toàn thân ở thận. Tuy nhiên, vẫn còn nhiều điểm chưa rõ ràng về cơ chế hoạt động của hệ thống kallikrein-kinin ở thận. Các kinin được sản xuất gây ra những thay đổi về huyết động học của thận. Tình trạng lợi tiểu natri có thể là do sự điều hòa trực tiếp natri của ống thận hay là tác dụng gây ra bởi PGS. Vấn đề này cần được làm rõ hơn trong tương lai. Tuy nhiên, có một điều chắc chắn là vai trò của hệ thống kallikrein-kinin trong tăng huyết áp không thể bị bỏ qua.
Vasopressin ảnh hưởng đến huyết áp như thế nào?
Vasopressin, còn được gọi là hormone chống bài niệu, là một neuropeptide được tiết ra bởi các tế bào thần kinh ở nhân trên thị và nhân quanh não thất của vùng dưới đồi. Tiền chất vasopressin tổng hợp được vận chuyển đến tuyến yên sau thông qua đường dưới đồi tuyến yên để dự trữ. Khi được giải phóng vào tuần hoàn máu dưới sự kích thích thích hợp, nó có hai tác dụng sinh lý chính: chống bài niệu và làm tăng huyết áp.
(1) Điều hòa huyết áp bằng vasopressin Vasopressin tác động lên các ống lượn xa và ống góp của thận, làm tăng giữ nước và thể tích máu; Nó tác động lên cơ trơn mạch máu để gây co mạch. Các nghiên cứu lâm sàng đã chỉ ra rằng vasopressin là chất co mạch mạnh cả trong cơ thể sống và trong ống nghiệm, và tác dụng của nó mạnh hơn angiotensin và norepinephrine. Tuy nhiên, trong phạm vi liều sinh lý, huyết áp không tăng. Điều này là do vasopressin, một mặt, gây co cơ trơn mạch máu, mặt khác, làm tăng độ nhạy của phản xạ thụ thể áp lực, có thể đệm tác dụng tăng huyết áp.
Việc duy trì huyết áp bình thường trong cơ thể con người, đặc biệt là việc điều hòa những thay đổi nhanh chóng của huyết áp, chủ yếu dựa vào tác dụng đệm của phản xạ thụ thể áp suất. Tác dụng của vasopressin lên phản xạ thụ thể áp suất là khi huyết áp tăng, vasopressin làm giảm huyết áp bằng cách tăng độ nhạy cảm của thụ thể áp suất, ức chế trương lực của dây thần kinh giao cảm tim và dây thần kinh co mạch giao cảm; Khi huyết áp giảm, phản xạ chủ yếu làm tăng huyết áp bằng cách tăng cường trương lực thần kinh giao cảm, co mạch mạnh và tăng sức cản ngoại vi. Các thụ thể áp suất được chia thành tâm nhĩ có thụ thể thấp và cung động mạch chủ và xoang cảnh có thụ thể cao. Các xung lực áp suất liên tục đi vào trong lúc nghỉ ngơi giữ các thụ thể ở một độ căng nhất định, ức chế sự giải phóng vasopressin. Khi áp suất tâm nhĩ và thể tích máu giảm, xung áp lực đi vào giảm và giải phóng vasopressin tăng lên.
(2) Vasopressin và tăng huyết áp Vai trò của vasopressin trong sự phát triển của tăng huyết áp vẫn còn gây tranh cãi. Điều này là do mặc dù nồng độ vasopressin trong huyết tương tăng lên ở một số mô hình động vật và bệnh nhân tăng huyết áp, nhưng khi vasopressin được tiêm tĩnh mạch vào người và động vật bình thường đến nồng độ bằng hoặc thậm chí cao hơn đáng kể so với nồng độ ở bệnh nhân và động vật tăng huyết áp, mặc dù có hiện tượng co mạch ngoại vi và tăng thể tích máu, nhưng huyết áp không thể tăng lên và việc dùng thuốc đối kháng vasopressin không thể gây ra phản ứng hạ huyết áp. Do đó, tác dụng co mạch ngoại vi của vasopressin không phải là yếu tố chính gây ra tăng huyết áp. Những thay đổi về nồng độ vasopressin trong huyết tương dường như là hậu quả của tình trạng tăng huyết áp. Điều đáng chú ý là chất đối kháng vasopressin không thể vượt qua hàng rào máu não để đến hệ thần kinh trung ương tham gia điều hòa huyết áp. Các thí nghiệm cũng cho thấy rằng tiêm vasopressin vào não thất và sử dụng thuốc đối kháng ở ngoại vi không thể ngăn chặn được tác dụng của nó lên tim mạch. Do đó, một số người tin rằng tác dụng trung tâm của vasopressin có thể liên quan đến sự khởi phát của chứng tăng huyết áp.
Peptide lợi natri nhĩ có tác dụng gì đối với huyết áp và tình trạng kháng insulin có tác dụng gì đối với tăng huyết áp?
Peptide lợi natri nhĩ còn được gọi là peptide nhĩ hoặc yếu tố lợi natri nhĩ. Đây là một chất polypeptide có hoạt tính sinh học bao gồm nhiều axit amin được chiết xuất từ mô tâm nhĩ của động vật có vú.
(1) Chức năng sinh lý của peptit lợi natri nhĩ: Peptit lợi natri nhĩ có thể làm giảm sức cản của các tiểu động mạch đến, tăng sức cản của các tiểu động mạch đi, tăng áp lực mao mạch ống thận, tăng tốc độ lọc cầu thận và lưu lượng máu thận, đồng thời ức chế tiết renin và aldosterone, tăng tính thấm màng và giảm tái hấp thu natri. ANP cũng có thể trực tiếp làm giãn cơ trơn mạch máu và hạ huyết áp. Thuốc cũng có thể chống lại tác dụng co mạch do norepinephrine và angiotensin II gây ra. Giảm tải trước và sau của tim và cải thiện chức năng tim. Lý do tại sao peptide lợi natri nhĩ làm giảm lượng tim có thể là do nó gây giãn tĩnh mạch, giảm lượng máu trở về tim và giảm áp lực tải trước tim. Do đó, peptide lợi natri nhĩ có thể điều hòa lưu lượng máu thận và cân bằng nước điện giải, giãn mạch máu, hạ huyết áp, thúc đẩy lợi tiểu và bài tiết natri, giảm gánh nặng cho tim và não.
(2) Tác dụng của ANP lên Huyết áp ANP có thể gây ra tác dụng lợi tiểu và thải natri đáng kể và làm giảm huyết áp. Tuy nhiên, một số người cho rằng sau khi tiêm peptide lợi natri nhĩ, mặc dù tác dụng lợi natri và lợi tiểu rõ rệt nhưng huyết áp không thay đổi. Peptide lợi natri nhĩ có tác dụng chống co thắt trong ống nghiệm, cho thấy tác dụng hạ huyết áp của nó không chỉ có tác dụng lên thể tích máu mà còn có tác dụng trực tiếp lên mạch máu. Tác dụng ức chế mạch của peptide lợi natri nhĩ được tăng cường khi động vật được gây mê hoặc khi dây thần kinh xoang nhĩ bị cắt bỏ. Ở những con chuột bị kẹp động mạch thận một bên, truyền dịch peptide lợi natri nhĩ trong thời gian dài có thể điều chỉnh tình trạng tăng huyết áp và nồng độ renin huyết tương cao. Người ta không rõ liệu tác dụng hạ huyết áp của peptide lợi natri nhĩ là do tác dụng chống co thắt cơ trơn mạch máu hay một phần là do tác dụng ức chế renin của nó.
(3) Ứng dụng lâm sàng của peptide lợi natri nhĩ: Peptide lợi natri nhĩ được sử dụng để điều trị tăng huyết áp và suy tim sung huyết và đã đạt được kết quả lâm sàng tốt. Chỉ cần truyền một lần 400 mg peptide lợi natri nhĩ có thể làm giảm nhanh huyết áp ở bệnh nhân tăng huyết áp, kèm theo tăng thể tích nước tiểu, bài tiết natri, kali và creatinin, tăng nhịp tim, cung lượng tim, thể tích nhát bóp, phân suất tống máu, v.v., do đó làm giảm hậu tải tim và cải thiện chức năng thất trái. Ngoài ra, do peptide lợi natri nhĩ có thể làm tăng tốc độ lọc cầu thận và không có tác dụng độc hại lên ống thận nên cũng có thể được sử dụng để điều trị một số bệnh thận và tăng huyết áp thận. Do đó, việc phát triển, nghiên cứu và sử dụng peptide lợi natri nhĩ được kỳ vọng sẽ trở thành một loại thuốc mới để điều trị bệnh tim mạch.
Kháng insulin là tình trạng suy giảm chức năng của insulin trong việc thúc đẩy hấp thu và sử dụng glucose, tức là một lượng insulin nhất định tạo ra tác dụng sinh học thấp hơn mức bình thường mong đợi. Lúc này, để duy trì lượng đường trong máu ở mức bình thường ở mức tối đa, cơ thể sẽ tiết ra insulin quá mức để bù trừ dẫn đến tình trạng tăng insulin máu, thường đi kèm với tình trạng kháng insulin, tuy nhiên bản chất của chúng không hoàn toàn giống nhau.
Một lượng lớn dữ liệu xác nhận rằng tình trạng kháng insulin có thể đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển của bệnh tăng huyết áp.
Thông qua tác động trực tiếp hoặc gián tiếp, sự gia tăng insulin trong phạm vi sinh lý có thể gây ra tình trạng giữ nước và natri. Truyền insulin vào động mạch thận có thể làm giảm bài tiết natri tới 50%. Hầu hết mọi người đều tin rằng sự tái hấp thu natri chủ yếu bị ảnh hưởng ở ống lượn gần, nơi mật độ thụ thể insulin cao nhất và hoạt động của Na+-K+-ATPase diễn ra mạnh nhất. Đồng thời, tác dụng của insulin lên renin-angiotensin-aldosterone và hệ thần kinh giao cảm cũng có thể làm tăng tái hấp thu natri.
2 Hoạt động của hệ thần kinh giao cảm
Các nghiên cứu nước ngoài đã chỉ ra rằng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm thường tăng lên khi tiêu thụ quá nhiều carbohydrate và chất béo, do đó có thể suy ra rằng insulin có thể kích hoạt hoạt động của hệ thần kinh giao cảm. Hệ thần kinh giao cảm đóng vai trò quan trọng trong việc hình thành và phát triển bệnh tăng huyết áp. J.W.Rowo và cộng sự báo cáo rằng tình trạng tăng insulin máu cấp tính có thể gây ra tăng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm do tăng norepinephrine huyết tương. Cho chuột ăn chế độ ăn nhiều đường có thể gây ra tình trạng kháng insulin và tăng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm, làm tăng khả năng kích thích của dây thần kinh giao cảm; Một mặt, nó có thể thúc đẩy tăng huyết áp, mặt khác, nó có thể dẫn đến hình thành hoặc làm trầm trọng thêm tình trạng kháng insulin. Sự kích hoạt lặp đi lặp lại hoạt động của dây thần kinh giao cảm có thể gây ra những thay đổi trong cấu trúc mạch máu, làm trầm trọng thêm tình trạng tăng huyết áp và kháng insulin.
3 Vận chuyển ion xuyên màng
Kết quả nghiên cứu cho thấy insulin có thể ảnh hưởng đến sự trao đổi một số ion xuyên màng, do đó ảnh hưởng đến cân bằng cation nội bào, bao gồm Ca++ nội bào, làm tăng sức căng mạch máu và ảnh hưởng đến huyết áp. Insulin làm giảm nồng độ axit béo tự do trong huyết tương, kích thích trực tiếp hoạt động của Na+-K+-ATPase và tăng cường tái hấp thu natri ở ống thận. Ngoài ra, nó còn làm tăng dòng Ca2+ đi vào qua các kênh canxi phụ thuộc vào điện thế tế bào. Do đó, insulin có thể ảnh hưởng đến chuyển động ion của màng và khả năng giữ natri, ảnh hưởng đến khả năng thích ứng của mạch máu, dẫn đến tăng sức cản ngoại vi và gây tăng huyết áp. Ngoài ra, tác dụng của insulin lên trao đổi Na+-H+ cũng đáng được chú ý. Vai trò này rất quan trọng trong việc duy trì độ pH của tế bào. Sự hoạt động quá mức của nó có thể gây ra tình trạng kiềm hóa nội bào, khiến các tế bào nhạy cảm hơn với các yếu tố tăng trưởng, thúc đẩy sự phát triển và di chuyển vào bên trong của các tế bào cơ trơn, làm dày thành mạch và thu hẹp lòng mạch.
Dữ liệu cho thấy nồng độ insulin trong máu của cha mẹ và giá trị trung bình của quá trình vận chuyển ngược Na+-Li+ trong hồng cầu có mối tương quan tích cực với giá trị insulin của con cái họ, cho thấy ảnh hưởng của quá trình vận chuyển ngược Na+-Li+ có thể liên quan đến cơ chế di truyền của tình trạng kháng insulin.
4 ANP
Về mặt sinh lý, peptide lợi natri nhĩ có tác dụng ngược lại đối với hoạt động của dây thần kinh giao cảm và renin-angiotensin. Khi người béo phì giảm cân, nồng độ insulin của họ sẽ giảm và có những thay đổi trong peptide lợi natri nhĩ liên quan đến huyết áp. Một số người cho biết rằng việc sử dụng insulin có thể làm tăng peptide lợi natri nhĩ và làm giảm khả năng đáp ứng của nó với việc tăng thể tích. Peptide lợi natri nhĩ không ảnh hưởng đến quá trình tiết insulin, nhưng nó có thể làm chậm quá trình phân hủy insulin và làm tăng nồng độ insulin trong máu.
Insulin có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh tim mạch. Insulin thúc đẩy quá trình tổng hợp và bài tiết lipoprotein tỉ trọng rất thấp ở gan và tạo ra chứng tăng triglyceride máu, làm tăng lipoprotein tỉ trọng thấp và giảm lipoprotein tỉ trọng cao. Insulin cũng có thể ức chế quá trình tiêu fibrin và thúc đẩy sự tăng sinh của các tế bào cơ tim và tế bào cơ trơn.
Khi con người tiếp tục nghiên cứu sâu hơn về cơ chế điều hòa huyết áp, họ nhận ra rằng tăng huyết áp không chỉ đơn thuần là sự gia tăng huyết áp mà còn liên quan đến những thay đổi về cấu trúc và chức năng ở nhiều hệ thống và cơ quan. Năm 1988, Reaven đề xuất một khái niệm mới “Hội chứng X”, bao gồm tình trạng kháng insulin, rối loạn dung nạp glucose, tăng insulin máu, tăng lipoprotein tỉ trọng rất thấp, giảm lipoprotein tỉ trọng cao và tăng huyết áp. Theo các nghiên cứu lâm sàng và thực nghiệm hiện nay, tình trạng kháng insulin kèm theo rối loạn chuyển hóa glucose và lipid phổ biến hơn ở những bệnh nhân tăng huyết áp và bệnh tim mạch vành, nhưng vai trò chính xác của chúng trong cơ chế sinh bệnh tăng huyết áp cần được nghiên cứu sâu rộng hơn.
Trường Xuân Đường